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  • 肺泡蛋白质沉积症

    肺泡蛋白质沉积症(pulmonary alveolar proteinosis,简称PAP),又称Rosen-Castle-man-Liebow综合征。以肺泡和细支气管腔内充满PAS染色阳性,来自肺的富磷脂蛋白质物质为其特征。好发于青中年,男性发病约3倍于女性。病因未明,可能与免疫功能障碍(如胸腺萎缩、免疫缺损、淋巴细胞减少等)有关。粉尘尤以接触矽尘的动物可引起PAP,故认为可能是对某些刺激物的非特异反应,导致肺泡巨噬细胞分解,产生PAS阳性蛋白质。

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    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 肺泡蛋白质沉积症 外文名: pulmonary alveolar proteinosis
    就诊科室: 内科
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    病因/肺泡蛋白质沉积症 编辑

    肺泡蛋白质沉积症肺泡蛋白质沉积症
    病因未明,推测与几方面因素有关:如大量粉尘吸入(铝,二氧化硅等),机体免疫功能下降(尤其婴幼儿),遗传因素,酗酒,微生物感染等。而对于感染,有时很难确认是原发致病因素还是继发于肺泡蛋白沉着症。例如巨细胞病毒,卡氏肺孢子虫,组织胞浆菌感染等均发现有肺泡内高蛋白沉着。

    虽然启动因素尚不明确,但基本上同意发病过程为脂质代谢障碍所致。即由于机体内、外因素作用引起肺泡表面活性物质的代谢异常。到目前为止,研究较多的有肺泡巨噬细胞活力,动物实验证明巨噬细胞吞噬粉尘后其活力明显下降,而病员灌洗液中的巨噬细胞内颗粒可使正常细胞活力下降,经支气管肺泡灌洗治疗后,其肺泡巨噬细胞活力可上升。而研究未发现Ⅱ型细胞生成蛋白增加,全身脂代谢也无异常。因此目前一般认为本病与清除能力下降有关。

    病理/肺泡蛋白质沉积症 编辑

    肺泡蛋白质沉积症肺泡蛋白质沉积症
    肺大部分呈实变,胸膜下可见黄色或黄灰色结节,切面有黄色液体渗出。镜检示肺泡及细支气管内有嗜酸PAS强阳性物质充塞,是Ⅱ型肺泡细胞产生的表面活性物质磷脂与肺泡内液体中的其它蛋白质和免疫球蛋白的结合物,肺泡隔及周围结构基本完好。电镜可见肺泡巨噬细胞大量增加,吞噬肺表面活性物质,胞浆肿胀,呈空泡或泡沫样外观。

    临床表现/肺泡蛋白质沉积症 编辑

    肺泡蛋白质沉积症肺泡蛋白质沉积症
    发病多隐袭,典型症状为活动后气急,以后进展至休息时亦感气急,咳白色或黄色痰、乏力、消瘦。继发感染时,有发热、脓性痰。少数病例可无症状,仅X线有异常表现。呼吸功能障碍随着病情发展而加重,呼吸困难伴紫绀亦趋严重。

    胸部X线表现为从两侧肺门向外放散的弥散性边缘模糊细小结节阴影,常融合成片状,病灶之间有代偿性气肿或形成小透亮区。

    流行病学/肺泡蛋白质沉积症 编辑


    PAP是一类罕见的疾病,美国宾西法尼亚州报道年发病率为每百万人群0.2。90%PAP是原发性病例,男性患病约为女性的3倍,各年龄组均可发病,30~50岁是患病高峰。吸烟与PAP的发病密切相关,72%患者有吸烟史。

    发病机制/肺泡蛋白质沉积症 编辑


    近年来,有关原发性PAP发病机制的研究使我们对这组疾病的本质有了新的认识。

    发病机制/肺泡蛋白质沉积症 编辑

    动物模型和人类资料显示,GM-CSF在原发性PAP的发病机制中起着重要作用。体外研究发现,GM-CSF对血液系统的中性粒细胞和单核/巨噬细胞的增殖和分化具有很强的刺激作用。外源性的重组GM-CSF能够刺激骨髓造血,使外周血中性粒细胞,单核细胞和嗜酸粒细胞增多。肺泡表面活性物质主要由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成、储存和分泌,再由Ⅱ型肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞摄取、降解和再利用,正常情况下这一过程保持动态平衡。其中GM-CSF是激活肺泡巨噬细胞清除肺泡表面活性物质所必需的。
    采用基因定向技术使小鼠GM-CSF编码基因缺失(GM-/-)或GM-CSF受体缺乏(bc-/-),这些动物的造血功能没有异常,而肺泡巨噬细胞清除肺泡表面活性物质的功能发生障碍,导致小鼠肺泡蛋白沉积,其组织病理学特征类似人类PAP。通过转基因技术在呼吸上皮细胞重建GM-CSF的表达,能够使GM-/-小鼠肺泡内沉积的磷脂蛋白样物质消失。类似地,骨髓移植或雾化吸入GM-CSF也对GM-/-小鼠的肺泡蛋白沉积有治疗作用。
    原发性PAP患者的血液和BAL中可以检测到高水平的抗GM-CSF中和性抗体,这些中和性抗体阻断了GM-CSF的生物活性,使内源性GM-CSF水平相对减低,致使巨噬细胞对肺泡表面活性物质的清除和再利用能力降低。吞噬了过量磷脂的巨噬细胞还表现出其它方面的功能障碍,如运动能力降低,吸附和化学趋化能力缺陷以及吞噬细菌的能力下降。由于存在肺泡巨噬细胞的功能缺陷,GM-/-小鼠或PAP患者容易并发感染。
    PAP患者巨噬细胞的胞浆呈泡沫样改变并充满脂质物,过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)g ,及其调节的ATP结合体脂质转运体(ABCG1)转录因子的表达显著降低。利妥昔单抗(美罗华)是嵌合小鼠的人类单克隆抗体,能够对抗B淋巴细胞特异性抗原CD20。利妥昔单抗通过刺激肺泡巨噬细胞ABCG1和溶酶体磷脂(LPL)A2的活性,能够增加脂肪的转运和表面活性物质的代谢。
    GM-CSF如何调节巨噬细胞的成熟和功能?最近的研究发现,GM-CSF通过诱导PU.1的表达来调节肺泡巨噬细胞终末期的分化,转录因子PU.1是ets家族的成员,具有调节骨髓单核细胞和B淋巴细胞的成熟和分化的作用。GM-/-小鼠PU.1转录因子的表达降低,相应地,巨噬细胞的成熟、分化以及肺泡表面活性物质的代谢也减低。当GM-CSF缺乏得到纠正后,PU.1的表达增强,PU.1依赖性标志物如CD32,甘露糖受体和巨噬细胞克隆刺激因子受体的水平也上调。类似地,PAP患者BALF中细胞PU.1 mRNA的表达比健康人显著地降低。外源性GM-CSF治疗后,PAP患者肺泡巨噬细胞PU.1基因水平显著上调。体外试验进一步证实,将PU.1基因转染到GM-/-小鼠的巨噬细胞后,巨噬细胞的异常包括肺泡表面活性物质的代谢异常能够得到有效的恢复


    诊断/肺泡蛋白质沉积症 编辑

    主要根据支气管肺泡灌洗物检查或经纤支镜或剖胸活检作出病理诊断。咳出的痰经80%乙醇固定,PAS染色有15%阳性的脂质。

    治疗/肺泡蛋白质沉积症 编辑

    肺泡蛋白质沉积症肺泡蛋白质沉积症
    主要针对如何清除沉着于肺泡内蛋白样物质。近年来用双腔气管导管(Carlen导管)或纤支镜作一侧肺或肺叶的生理盐水灌洗,定期交替进行。近期疗效显示患者呼吸困难和肺功能均有改善,半数患者X线胸片可变清晰。远期效果则多数保持缓解状态,少数患者复发,常在6-24个月内,可再作肺灌洗。

    肺泡蛋白沉着症(Pulmonary alveolar proteinosis,PAP)是一少见呼吸病,以肺泡及终末呼吸性细支气管内沉着大量的表面活性蛋白及脂质为特征。根据发病,可将其分为原发性PAP 与继发性PAP两类。继发性PAP的治疗原则为治疗原发病。

    对于原发PAP,明确有效的治疗方法是支气管肺泡灌洗,即通过灌洗清除肺泡内沉着的蛋白质和脂质。其效果取决于肺灌洗量,分次单侧全肺盥洗较纤支镜盥洗效果好。然而,当患者肺功能严重损害时则无法接受这一治疗方法。其原因是盥洗一侧肺内很少有可交换的气体,结果引起低氧血症甚至呼吸衰竭。虽然可选择体外循环或在高压氧舱进行全肺灌洗,但会增加费用和并发症,也不便于操作。此外,灌注结束时肺内残留的液体可达0.5-1.0升,需2-3天才能吸收干净,也会影响患者呼吸功能。

    为克服这些不足,自1999年始试用了自己改良的全麻密闭加压给氧分侧肺盥洗术,与以往方法的差别是新方法中有2个重要的改良:1、肺盥洗时给予密闭加压给氧。向肺内灌注生理盐水至单侧肺总量后,手动挤压给氧同时保持呼气末正压5厘米水柱,使其中纯氧和肺泡内盥洗液充分混合30-60次后再回收盥洗液。2、在首次和结束前的两次盥洗液中,均在生理盐水盥洗液中加入肾上腺素(1mg/L)。

    第一个改良有三个有益作用:(1)使盥洗液与肺泡充分接触,增加盥洗效果;(2)改善氧合功能,特别适合单侧肺通气不能保持氧分压在安全范围者。因为它可以使纯氧混合在液体中,充分与肺泡接触而增加氧合。如果术中氧饱和度降低,除调整非盥洗肺的吸氧浓度和呼吸支持参数外,还应增加盥洗肺侧的给氧挤压时间。(3)在盥洗肺侧加压给氧的同时,可由于肺泡内压的升高而减少分流量和改善动脉血氧分压。第二个改良的有益作用是在生理盐水盥洗液中加入肾上腺素后,不但有利于舒张支气管和回收盥洗液;而且有利于吸收肺泡内残留液体,减少其对呼吸功能的影响。

    目前新方法已经应用到少数的患者,均取得了明显的效果

    疾病症状/肺泡蛋白质沉积症 编辑


    起病隐匿,患者相对轻微的症状与严重的影像学表现或肺功能障碍往往不相符合。临床症状变异性大,通常是非特异性的,多数表现为渐进性劳力性呼吸困难(80%)和咳嗽(60%)。少数患者出现消瘦、乏力、胸痛和咯血(20%)。部分患者甚至没有症状。发热常提示合并感染。体格检查通常正常或肺部没有特异性的体征,25%的患者有紫绀,半数可闻及吸气性爆裂音,杵状指少见。
    辅助检查

    影像学表现/肺泡蛋白质沉积症 编辑

    典型的胸片表现是双肺对称的肺泡填充性阴影,肺门旁的浸润阴影延伸至外带,呈“蝴蝶状”分布,双肋膈角往往不受累及。可是多数的PAP病例报道PAP的胸片没有上述典型的特征,因此X线胸片的表现通常不具有特异性。
    胸部HRCT能清晰地显示肺部受累的范围和特点。磨玻璃影与正常肺脏分界明显,呈“地图”样分布;小叶内和小叶间隔增厚,呈多角形,称为“铺路石征”;或者表现为大片的实变影伴支气管充气征,周围环绕着磨玻璃影。极少数病例有肺间质纤维化的表现,往往是疾病晚期。这些病变的程度和范围与肺功能以及肺脏气体交换障碍密切相关。
    肺功能和血气分析
    限制性通气功能障碍和弥散障碍最为常见,没有显著的气流受限。病变早期,部分患者的肺功能正常。1/3的患者在静息状态下和超过半数患者在运动时,出现低氧血症和肺泡-动脉氧分压差增大,这主要是通气血流比例失调和肺内分流率增加所致。
    支气管肺泡灌洗液
    支气管肺泡灌洗液具有特征性的表现。外观呈乳状浑浊液体,静置后沉淀分层。光镜下可见非细胞性的圆形小体,姬姆萨染色呈嗜碱性,PAS染色阳性;背景显得“很脏”, 可见大量的细胞碎屑,PAS染色阳性;巨噬细胞呈泡沫样改变,胞浆内可见PAS阳性包涵体。淋巴细胞和浆细胞比例增高。电镜下可见特征性的髓样多层状结构和层状小体,其成分是磷脂。
    生物学标志物
    80%PAP患者血清和支气管肺泡灌洗液乳酸脱氢酶水平轻度增高,全肺灌洗或自发性缓解后,乳酸脱氢酶水平能够恢复正常。血清乳酸脱氢酶水平与PaO2或肺泡-动脉氧分压差成显著地正相关,可以作为衡量疾病严重程度的指标。肺泡上皮细胞产生的其他蛋白产物,如癌胚抗原,细胞角蛋白19,KL-6以及肺泡表面活性物质A,B,D的血清水平也增高。PAP患者BAL中天冬氨酸肽酶A和组织蛋白酶H的水平和活性也显著增高,这些指标的意义还有待进一步研究。
    抗GM-CSF抗体
    原发性PAP患者血液和BAL中都能检测到抗GM-CSF抗体,而先天性或继发性PAP患者中不能检测到抗GM-CSF抗体,健康人群中只有0.3%(4/1258)呈阳性。血液和BAL中抗GM-CSF抗体阳性对诊断PAP具有高度的敏感性(92%~100%)和特异性(98%~100%),可以作为诊断原发性PAP的重要依据。处于疾病活动期需要治疗的患者,血清或BAL抗GM-CSF抗体滴度显著地高于自发缓解的患者,抗GM-CSF抗体也可以作为监测疾病活动性的指标。BAL中抗GM-CSF抗体的水平与血清乳酸脱氢酶,PaO2,肺泡-动脉氧分压差,肺脏一氧化碳弥散量,胸片或胸部HRCT评分等显示疾病严重程度的指标密切相关,可以反映疾病的严重程度,对是否采取全肺灌洗治疗有重要的提示作用。

    组织病理学/肺泡蛋白质沉积症 编辑

    光镜下可见肺泡腔和终末细支气管内几乎完全填充着无细胞形态的PAS染色阳性物质,肺泡和间质结构多数正常,有时肺泡间隔增宽伴有淋巴细胞浸润,少数伴纤维化形成。电镜下肺泡腔内可见髓样多层状结构,巨噬细胞胞浆内也有类似的包涵体。原发性PAP肺泡腔和远端气道PAS阳性物质较为均匀一致,而继发性PAP往往呈灶状或分布不均匀。

    临床诊断/肺泡蛋白质沉积症 编辑


    外科肺活检获得的组织病理学结果仍然是确定诊断的“金标准”,近年来一些病例是经支气管肺活检获得组织来诊断的。随着胸部HRCT的应用,多数患者(75%)可以根据病史,特征性的影像学表现,和支气管肺泡灌洗液检查确立诊断,无需经支气管肺活检或外科肺活检。诊断原发性病例需要除外环境暴露史和其他可能的病因。

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    1http://www.alyisheng.com/illness/147/cause.html

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